Difetti del complemento

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

I difetti del complemento rappresentano un gruppo eterogeneo di immunodeficienze primitive caratterizzate da mutazioni genetiche che compromettono la produzione, la stabilità o la regolazione delle diverse componenti della cascata complementare. Il complemento costituisce un sistema chiave dell’immunità innata, con funzioni di opsonizzazione, lisi batterica mediata dal complesso di attacco alla membrana (MAC), reclutamento cellulare e modulazione della risposta anticorpale. Alterazioni in uno qualsiasi dei tre bracci di attivazione (via classica, via lectinica, via alternativa) o nei meccanismi di regolazione determinano quadri clinici distinti ma accomunati da vulnerabilità a infezioni ricorrenti, malattie autoimmuni e, in alcuni casi, angioedema ereditario.

Dal punto di vista clinico, la compromissione dei componenti iniziali della via classica si associa tipicamente a predisposizione a infezioni respiratorie ricorrenti e a malattie autoimmuni sistemiche, in particolare lupus eritematoso sistemico. Il deficit di C3, elemento cardine comune a tutte le vie di attivazione, comporta infezioni batteriche severe e precoci con rischio elevato di sepsi. I difetti dei regolatori del complemento, come fattore H o fattore I, predispongono a microangiopatie trombotiche (ad esempio sindrome emolitico-uremica atipica) e a danno renale cronico. Il deficit dei componenti terminali (C5–C9) determina invece una marcata suscettibilità a infezioni invasive da Neisseria meningitidis e altri meningococchi. Infine, alterazioni della lectina legante il mannosio (MBL) e delle serin-proteasi associate possono manifestarsi con infezioni ricorrenti nei bambini piccoli e nei soggetti immunocompromessi. Un capitolo a parte è costituito dall’angioedema ereditario, dovuto a deficit o disfunzione dell’inibitore di C1, caratterizzato da episodi ricorrenti di edema sottocutaneo e mucoso potenzialmente fatali per interessamento laringeo.

La diagnosi si basa sull’integrazione di storia clinica, dosaggio dei componenti sierici e test funzionali di attivazione del complemento, mentre la gestione clinica varia da strategie preventive (vaccinazioni, profilassi antibiotica) a terapie sostitutive (concentrati di C1-INH) e farmaci innovativi mirati ai pathway molecolari.

Difetti iniziali della via classica (C1q, C1r, C1s, C2, C4)
I difetti dei componenti iniziali della via classica del complemento compromettono l’attivazione precoce del sistema e riducono l’opsonizzazione dei microrganismi. Questi deficit si associano a una forte predisposizione a infezioni batteriche ricorrenti delle vie respiratorie e, soprattutto, a malattie autoimmuni, in particolare lupus eritematoso sistemico e glomerulonefriti. Le mutazioni in C1q, C1r, C1s, C2 o C4 determinano un’alterata clearance degli immunocomplessi, favorendo la deposizione tissutale e l’attivazione infiammatoria cronica. Clinicamente i pazienti presentano quadri di febbre ricorrente, artralgie, eruzioni cutanee simil-lupiche e aumento del rischio di autoanticorpi. La diagnosi richiede dosaggio specifico delle proteine e test funzionali di attivazione della via classica, mentre la gestione prevede profilassi vaccinale, monitoraggio per autoimmunità e trattamento mirato delle complicanze.

Deficit di C3
Il deficit di C3 è uno dei più gravi tra i difetti del complemento, in quanto questa proteina rappresenta il fulcro comune alle tre vie di attivazione. La sua mancanza determina una marcata riduzione dell’opsonizzazione e della formazione del C5 convertasi, compromettendo l’attivazione della cascata fino al MAC. I pazienti sviluppano infezioni batteriche severe e ricorrenti fin dalla prima infanzia, in particolare da batteri incapsulati come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis, con elevato rischio di sepsi fulminanti. Oltre alle infezioni, il deficit di C3 può predisporre a glomerulonefriti e a processi autoimmuni. La diagnosi si basa su livelli sierici bassi o assenti di C3 e test funzionali di tutte le vie di attivazione. La gestione clinica richiede profilassi vaccinale, uso precoce di antibiotici e monitoraggio per complicanze renali e autoimmuni.

Difetti dei regolatori (fattore I, fattore H, properdina, fattore D)
I difetti dei regolatori del complemento derivano da mutazioni in geni che codificano proteine di controllo come fattore H, fattore I, properdina e fattore D. La loro assenza o disfunzione porta ad attivazione incontrollata della cascata con consumo cronico dei componenti e danno tissutale. Sul piano clinico, questi difetti si associano a microangiopatie trombotiche come la sindrome emolitico-uremica atipica, a glomerulopatie croniche con insufficienza renale progressiva e a maggiore suscettibilità ad alcune infezioni batteriche. Il deficit di properdina, legato al cromosoma X, comporta una vulnerabilità particolare alle infezioni da Neisseria. Il sospetto clinico viene confermato con test funzionali delle vie del complemento e analisi genetiche mirate. La gestione può includere plasmaferesi, terapie sostitutive con inibitori del complemento (eculizumab) e monitoraggio nefrologico intensivo.

Difetti terminali del complemento (C5-C9)
I difetti dei componenti terminali del complemento (C5, C6, C7, C8 e C9) compromettono la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC), fondamentale per la lisi osmotica dei batteri Gram-negativi. Questa condizione determina una marcata suscettibilità a infezioni invasive da Neisseria, in particolare meningococco, spesso caratterizzate da episodi ricorrenti di meningite o sepsi fulminante. Nonostante la gravità delle infezioni, la prognosi a lungo termine può essere favorevole se i pazienti vengono sottoposti a vaccinazioni mirate contro meningococco e se ricevono una profilassi antibiotica adeguata. La diagnosi è posta attraverso test funzionali della via terminale del complemento e confermata da analisi genetiche. La gestione clinica richiede sorveglianza continua, vaccinazione estesa contro meningococco (tutti i sierogruppi) e talvolta uso di antibiotici preventivi a lungo termine.

Deficit di MBL
Il deficit di lectina legante il mannosio (MBL) è uno dei difetti più frequenti del complemento, anche se la sua espressione clinica è estremamente variabile. L’MBL riconosce strutture zuccherine sulla superficie dei patogeni e attiva la via lectinica della cascata. Il deficit si manifesta prevalentemente nei bambini piccoli, quando l’immunità adattativa non è ancora pienamente sviluppata, con infezioni respiratorie ricorrenti e rischio aumentato di sepsi nei prematuri. Nell’adulto immunocompetente il difetto può rimanere silente, mentre nei pazienti immunocompromessi o sottoposti a trapianto si osserva un incremento del rischio di infezioni opportunistiche, incluse micosi invasive. La diagnosi si basa sul dosaggio sierico dell’MBL e su test funzionali della via lectinica. La gestione prevede strategie preventive personalizzate e uso precoce di antibiotici, con prospettive future legate alla terapia sostitutiva con ricombinanti.

Angioedema ereditario (C1-INH e varianti)
L’angioedema ereditario è una rara malattia autosomica dominante causata da deficit quantitativo o funzionale dell’inibitore di C1 (C1-INH) o da mutazioni in geni correlati che alterano la regolazione della cascata del complemento e del sistema delle chinine. Si caratterizza per episodi ricorrenti di edema cutaneo, mucoso e sottocutaneo, con interessamento del volto, delle vie aeree superiori e del tratto gastrointestinale. L’edema laringeo rappresenta una complicanza potenzialmente fatale. Gli attacchi possono essere spontanei o scatenati da stress, infezioni, traumi o farmaci (in particolare estrogeni e ACE-inibitori). La diagnosi si basa sul dosaggio del C4 sierico e dei livelli e attività del C1-INH. Il trattamento comprende farmaci sostitutivi (concentrati plasmatici o ricombinanti di C1-INH), antagonisti del recettore della bradichinina (icatibant) e inibitori della kallikreina (lanadelumab), oltre a strategie preventive a lungo termine per ridurre la frequenza degli attacchi.

Bibliografia
1. Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066.
2. Walport MJ. Complement. Second of two parts. N Engl J Med. 2001;344(15):1140-1144.
3. Botto M et al. Complement deficiency and autoimmunity. Mol Immunol. 2009;46(8-9):1509-1516.
4. Skattum L et al. Complement deficiency states and associated infections. Mol Immunol. 2011;48(14):1643-1655.
5. Ricklin D et al. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010;11(9):785-797.
6. Heesterbeek DA et al. Complement-dependent mechanisms of microbial defense. Immunol Rev. 2018;274(1):26-44.
7. Grumach AS et al. Primary immunodeficiency diseases with complement defects or hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):599-606.
8. Jouanguy E et al. Human inborn errors of immunity to infection with streptococci and Neisseria: autosomal recessive terminal complement component deficiencies. Curr Opin Immunol. 2020;62:101-112.
9. Roos A et al. Functional assays for the classical, alternative, and MBL pathways of complement activation. Methods Mol Biol. 2014;1100:43-54.
10. Carroll MC. The complement system in regulation of adaptive immunity. Nat Immunol. 2004;5(10):981-986.
11. Pickering MC et al. Complement factor H and disease: a complement regulator with a redundant role? J Immunol. 2002;169(9):4932-4936.
12. Strober W et al. The role of complement in human disease. J Clin Invest. 2015;125(1):233-241.